从《柳叶刀》网络荟萃分析看广泛性焦虑障碍的药物治疗 | 引“精”聚“点” · 第 14 期

张宇朋  主任医师长春市第六医院长春市第六医院心理一疗区主任，中华医学会心身医学睡眠障碍委员会委员，海峡两岸医药卫生协会睡眠委员会委员，吉林省康复医学会精神心理康复委员会常委，吉林省应急管理专家成员，省医疗事故鉴定专家，省药物依赖委员会委员，省心理卫生协会理事，省中西医结合学会眩晕专业委员常委，吉林省心理危机干预委员会委员，长春市医师协会理事，长春市医学会医学心理学专科委员会委员。

广泛性焦虑障碍（GAD）的终生患病率约为5.7%，显著影响日常生理、心理和社会功能。尽管有大量的药物治疗选择，但许多GAD患者的症状并没有充分恢复，而众多抗焦虑药物疗效及安全性、耐受性差异并无明确的循证医学证据。

鉴于此，伦敦大学学院April Slee及其合作者开展了一项系统综述及网络荟萃分析^[1]，比较了多种GAD治疗药物相比于安慰剂以及活性药物之间的相对疗效及耐受性，旨在为临床实践提供参考。本项研究在线发表于《柳叶刀》（影响因子 53.234）。

研究方法

研究者系统检索及联系了MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国知网、万方、Drugs@FDA及药厂研究登记处，目标为探讨门诊成年GAD患者药物治疗的随机安慰剂或活性药物对照研究。研究者使用随机效应网络荟萃分析对各种活性药物进行了比较，主要转归为（1）抗焦虑疗效，以汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分减分表示；（2）可接受度，以全因研究终止率（停药率）表示。

图1 本项网络荟萃分析所涉及的比较；连线宽度与研究数量成比例，圆圈大小与总样本量成比例（Slee A, et al. 2019）

研究共涉及22种/类活性药物，包括阿戈美拉汀、苯二氮䓬类药物、安非他酮、丁螺环酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、羟嗪、丙米嗪、马普替林、米氮平、奥西普隆、奥匹哌醇、帕罗西汀、普瑞巴林、喹硫平、舍曲林、噻加宾、文拉法辛、维拉唑酮、伏硫西汀。

主要研究结果如下： 

图2 森林图：22种活性药物相比于安慰剂的抗焦虑疗效（A）及可接受度（B）；上方横线为置信区间，下方箭头向左提示活性药物更优，下方箭头向右提示安慰剂更优（Slee A, et al. 2019）

1. 在总样本量较大的药物中，喹硫平对HAM-A的改善效应最大（平均差异[MD] –3.60, 95%置信区间[CrI] –4.83 ~–2.39）；但与安慰剂组相比，喹硫平组患者完成研究的比例较低（比值比[OR]1.44，95%CrI 1.16–1.80）。

2. 与安慰剂相比，度洛西汀（MD –3.13, 95%CrI –4.13 ~–2.13）、普瑞巴林（MD –2.79, 95%CrI –3.69 ~–1.91）、文拉法辛（MD –2.69, 95%CrI –3.50 ~–1.89）和艾司西酞普兰（MD –2.45, 95%CrI –3.27 ~–1.63）同样在较大的样本量中呈现优于安慰剂的疗效，且停药率不显著高于安慰剂，提示可接受度理想。

3. 其他药物如如米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮及阿戈美拉汀也显示了令人鼓舞的点估计值，但由于纳入的患者数量较少，统计学确定性较低，导致置信区间较宽。

4. 帕罗西汀和苯二氮䓬类药物在GAD患者中的研究很充分，且疗效明确，但停药率高于安慰剂。

5. 近年来新出现的药物中，只有阿戈美拉汀针对GAD的疗效优于安慰剂；伏硫西汀（MD –1.45, 95%CrI –3.02 ~ 0.12）及维拉唑酮（MD –1.12, 95%CrI –2.47 ~ 0.24）相比于安慰剂的疗效优势未达到统计学意义，且维拉唑酮的耐受性较差。

就活性药物之间的比较而言，活性药物与安慰剂相比时的表现总体可以反映出其相比于其他活性药物的疗效及可接受度。例如，若一种活性药物的疗效高度优于安慰剂，尤其是样本量较大时，其疗效也更容易优于其他活性药物；若可接受度不及安慰剂，与其他活性药物相比时也更容易处于劣势。部分发现包括：

6. 喹硫平（MD –2.83, 95%CrI –4.68 ~ –0.98）、度洛西汀（MD –2.36, 95% CrI –4.08 ~ –0.64）及安非他酮（MD –4.52, 95%CrI –8.15 ~ –0.95）的抗焦虑疗效均显著优于噻加宾，HAM-A减分差异＞0.5分。

7. 喹硫平显著优于伏硫西汀（MD –2.49, 95%CrI –4.30 ~ –0.67），HAM-A减分差异均＞0.5分。

8. 马普替林及米氮平仅在中国研究中得到了探讨，因此无法获得仅限于其他试验的估计值。

专家视角

该分析共纳入89项试验，25,441名GAD患者被随机分配至活性药物组或安慰剂组。这是目前有关GAD药物治疗的规模最大的网络荟萃分析。

结果显示，与安慰剂相比，度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛和艾司西酞普兰更有效，可接受度更好。米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮和阿戈美拉汀有效且耐受性良好，但这些结果受到样本量较小的限制。喹硫平对HAM-A的影响最大，但与安慰剂相比耐受性较差。同样，基于HAM-A减分，帕罗西汀和苯二氮䓬类药物有效，但与安慰剂相比耐受性也较差。

苯二氮䓬类药物是第一类广泛应用于临床抗焦虑治疗的有效药物。在这项网络分析中，苯二氮䓬类药物被证明可有效减轻GAD症状。然而，与酒精和阿片类药物的潜在致死性相互作用以及成瘾和依赖的可能性，以及较差的可接受度，限制了此类药物在实践中的使用。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）被广泛用作GAD的一线药物治疗；但直到现在，其应用证据基础仍不完整。米氮平也是需要考虑的治疗选择，但需要更大规模的研究支持其应用。尽管存在顾虑，但低剂量阿米替林仍经常用于老年人群；本项荟萃分析未纳入有关该药使用的研究。

喹硫平对焦虑症状的减轻程度最大，但与其他选择相比可接受性更差。这一发现与Maneeton及其同事的研究结果一致，他们发现较高剂量的喹硫平在HAM-A中表现出较高的反应，但也发现喹硫平组因不良事件而停药的发生率高于安慰剂组。

普瑞巴林对焦虑症状有较好的疗效，在可接受度方面与安慰剂无显著差异，这也与既往针对GAD的荟萃分析一致。事实上，普瑞巴林的可接受度超过了许多其他活性药物。

阿戈美拉汀是唯一一种确定对GAD有效的新药，且与其他一些活性药物（包括苯二氮䓬类、喹硫平和帕罗西汀）相比可接受度更高。然而在临床实践中，考虑到对肝脏的毒性作用，阿戈美拉汀的应用价值可能不如预期。

本项荟萃分析之前，针对GAD最全面的网络荟萃分析^[2]包括9种活性药物（度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、劳拉西泮、帕罗西汀、普瑞巴林、舍曲林、噻加宾和文拉法辛）、27项随机试验，并分析了有效率情况，定义为HAM-A较基线评分降低 > 50%。结果显示，所有活性药物中噻加宾的疗效最差，与本项研究的结果一致；劳拉西泮的反应次之，但可接受性最差，表现为停药率高，也与本项研究的结果一致。在Baldwin及其同事的荟萃分析中，普瑞巴林在耐受性方面被认为是最可接受的，本项网络荟萃分析支持了这一点。两项荟萃分析的主要区别是，今天这项新研究发现文拉法辛的有效性令人信服。

尽管存在一定的局限性，但本项网络荟萃具有重要的意义。GAD的药物治疗拥有多种可行的选择，这些选择的疗效和可接受度特征存在差异，而不同患者的最佳选择可能不一致。本项荟萃分析的发现有助于更好地制定临床决策。

文献索引：

1. Slee A, Nazareth I, Bondaronek P, et al. Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019 Jan 31. pii: S0140-6736(18)31793-8. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31793-8. [Epub ahead of print]

2. Baldwin D, Woods R, Lawson R, Taylor D. Efficacy of drug treatments for generalised anxiety disorder: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011 Mar 11;342:d1199. doi: 10.1136/bmj.d1199. PMID: 21398351.

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